发现了三个抗肿瘤活性高于冬 凌草甲素的化合物

作者:admin 来源:未知 点击数: 发布时间:2019年08月05日

  贝壳杉烷型二萜类化合物的结构、衍生物设计合贝壳杉烷型二萜类化合物的结构、衍生物设计合 本文通过研究唇形科香茶属植物冬凌草的活性成分,并以其具有抗癌 活性的贝壳杉烯型二萜为先导化合物设计合成了五十三个化合物。对 其中部分样品进行了抗肿瘤活性测试,发现了三个抗肿瘤活性高于冬 凌草甲素的化合物,并确定了作为进一步开发的目标化合物OGP46。 在合成糖苷实验过程中,发现了二丁基氧化锡可以通过催化酯交换反 应脱除糖环上的乙酰基,开发了一种温和的选择性脱乙酰基的新方 法。本论文主要开展了以下几个方面的工作。 一、对冬凌草中的化学成分进行了研究,共从冬凌草干叶的乙醇提 取物中分离出七个化合物,其中一种为新的四环二萜葡萄糖苷,命名 为Enmenolide,通过理化方法和光谱分析确证为 ent-7β ,20-expoxykaur-16-ene-1α 15β-pentaol-1-O-β -D-glucopyranoside,并通过X-射线单晶衍射 证实了它的绝对构型。另外六个为已知化合物,分别是乌苏酸、2α 羟基乌苏酸、冬凌草甲素、冬凌草乙素、Lasiodonin和Pedalitin, 其中2α -羟基乌苏酸、Lasiodonin 和Pedalitin 是首次从冬凌草中 分离。 二、以提取的具有抗癌活性的贝壳杉烯型二萜化合物为先导化合物 设计合成了冬凌草甲素7,14-缩醛酮类衍生物、冬凌草甲素芳胺类 衍生物、冬凌草甲素糖苷类衍生物、1-酰化冬凌草甲素、氧化衍生物 等五个系列,五十三个化合物,并对其中部分样品进行了活性测试。 通过对冬凌草甲素7,14-缩醛酮类衍生物的17-H 和17-C 化学位移 进行研究,发现随着芳香醛上取代基的吸电子能力的增强,它们的化 学位移向低场移动。在芳胺类衍生物中合成了四个带有隐蔽的α 甲基环戊酮结构的衍生物,它们在体内可以转化为冬凌草甲素产生抗肿瘤作用。 采用两种保护基,以缩丙酮、糖苷化和脱保护合成了冬 凌草甲素葡萄糖苷和半乳糖苷。并通过冬凌草甲素7,14-缩丙酮合 成了两个系列的酰化产物以及冬凌草甲素、乙素的氧化衍生物。 要一于冬凌草甲素;四个化合物在抗原虫活性方面高于冬凌草甲素;一个具有端粒酶抑制活性。确定了目标化合物OGP46,并通 过初步的药理学研究,发现它毒性小,不产生交叉耐药性,并且水溶 性较好。现在正在作为一类新药进行研究开发,并对其合成工艺进行 了优化。 二NOZZj 二OCH33d 4fiRI 4f2Rt。OH RZ OH三、发现了脱除糖苦类化合物中糖环乙酚基的温和脱保护方法。开 始以酚昔类化合物为研究对象,在 10mol%的二丁基氧化锡存在下, 在甲醇中回流,糖配体上的乙酚基被选择性脱除,而对酸、碱敏感的 官能团却不受影响,并且收率高。如果加大催化剂量,反应时间明显 缩短。在此基础上,进一步研究了它在其它糖苦中的应用情况。我们 以留体糖昔和二酝类糖昔为底物,通过加大催化剂用量,取得了相同 的结果,糖环上的乙酚基可以顺利脱除,对酸碱敏感的基团却不受影 响,而且贰元上的孤立乙酚基保留了下来。在冬凌草糖昔化合物的脱 保护过程中,了乙酚基完全保留下来,并在实验过程中发现,糖配体 2”位的乙酚基脱除最慢,如果催化剂量在50mol%时,2-乙酚基糖 昔可以分离得到。 因此,二丁基氧化锡作为一种温和的脱乙酚基催 化剂,它具有很好的化学选择性,在糖昔类化合物的合成中有很好的 应用前景。 本论文首先从冬凌草的活性成分研究开始,以冬凌草甲 素为先导化合物,共设计合成了五个系列53 个化合物,并开发出了 用二丁基氧化锡脱除糖昔乙酚基的新方法,并用此方法合成了9 化合物,以上所得化合物均经元素分析、红外光谱和核磁共振波谱等鉴定。上述工作共分离和合成化合物92 个,其中新化合物58 开发了一个温和的选择性脱乙酚基新方法。中文摘要6-8 英文摘要 8-12 第一章 香茶菜属植物的研究概况12-34

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